Obesidad e Infertilidad en la Mujer

Obesidad e Infertilidad en la Mujer

Revista Reproducción Humana Volumen 17, Número 1. Sociedad Peruana de Fertilidad Matrimonial - Abril 2018

Dr. Marco Garnique Moncada

I.- INTRODUCCIÓN

En los últimos años, la obesidad se ha convertido en un problema de salud pública a nivel mundial. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) “La obesidad es una acumulación anormal o excesiva de grasa en el tejido adiposo, en un grado tal que deteriora la salud”. (1)

El índice de masa corporal (IMC), se define por el peso en kilogramos dividido entre el cuadrado de la talla en metros, se define sobrepeso con un IMC de 25 – 29.9 kg/m2 y ubica la obesidad en un IMC mayor de 30 kg/m2, (2) esta a su vez, se clasifica en obesidad grado I (IMC 30,0 a 34,9 kg/m2), grado II (IMC  35,0 a 39,9 kg/m2) y grado III (obesidad mórbida: IMC ≥ 40 kg/ m2).

La distribución del tejido adiposo en los distintos depósitos anatómicos es importante en relación a morbilidad, en especial la grasa intraabdominal (visceral) (3). La mejor forma de estimarla en la práctica clínica es la medida de la circunferencia de la cintura ya que el IMC no distingue entre grasa y músculo en casos específicos y en función de rasgos étnicos (4). El punto de corte de la circunferencia de la cintura para identificar obesidad abdominal es de 94 cm en hombres y entre 90 cm y 92 cm en mujeres. (5)

Según el estudio CARMELA, 2010, la mayor prevalencia de obesidad se registró en México (31%), Chile (26.6%), Venezuela (25.1%) y Perú (22.3%). (6)

La OMS estimó que para el 2010 más del 50% de la población de Argentina, Chile, Bolivia, Perú, Venezuela, El Salvador y México, tenían un IMC mayor de 25 kg/m2; es decir, más de la mitad de la población con sobrepeso u obesidad. (7)

Las personas obesas o con sobrepeso tienen mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, cardiopatía isquémica, dislipidemia, enfermedades hepáticas, renales, respiratorias, artrosis, infertilidad y cáncer. (8)

II.- OBESIDAD E INFERTILIDAD EN LA MUJER

El sobrepeso y la obesidad están asociados con mayores riesgos y resultados adversos en todo el espectro reproductivo, incluyendo tasas más altas de subfertilidad, infertilidad, pérdida temprana del embarazo, muertes fetales, mortinatos, muertes neonatales, anomalías congénitas y prematurez, así como mayores riesgos en el parto por cesárea, mala curación de heridas, y aumentó en la dificultad y duración más corta de la lactancia materna. (9)

En Estados Unidos para el 2014 el 25.6% de mujeres tienen sobrepeso y el 24.8% tienen obesidad antes de iniciar el embarazo. (10)

Se ha descrito un importante incremento de la obesidad en la infancia y la adolescencia, y se ha hallado un riesgo triplicado de nuliparidad y cuadriplicado nuligravidad en la edad adulta cuando la obesidad está ya presente en la adolescencia. (11)

La obesidad está claramente relacionada con diversos problemas en el área de ginecología y reproducción, como, pubertad precoz, alteraciones menstruales, amenorrea, hirsutismo, complicaciones obstétricas, infertilidad y aborto (12).

Durante los procedimientos de fertilización in vitro (FIV), las mujeres con sobrepeso/obesas tienen un número significativamente menor de ovocitos recuperados, disminución del número de embriones divididos y mayor número de abortos espontáneos en comparación con las mujeres de peso normal (13,14).

Las mujeres obesas presentan peores tasas de implantación y gestación (15), tanto de forma espontánea en ciclos naturales como tras la aplicación de técnicas de reproducción asistida (TRA) como fertilización in vitro / inyección intracitoplasmática de espermatozoides(FIV/ICSI), (16, 17, 18). La obesidad central conlleva un peor pronóstico (19).

En los hombres, la obesidad, también se ha relacionado con una mayor prevalencia de infertilidad debido a su relación con azoospermia u oligozoospermia (20), un volumen reducido de eyaculación (21) y un mayor riesgo de daño al ADN espermático (22). Sin embargo, es un tema que no tocaremos en ésta revisión.

Alteraciones en el Ovario

El tejido adiposo debe ser considerado un órgano endocrino complejo con una alta actividad metabólica. El exceso de peso es capaz de producir una serie de alteraciones metabólicas y endocrinas que afectan a la función ovárica y son responsables de los peores resultados reproductivos (16,15,18), afectando al desarrollo embrionario y a la implantación (23-24). Se han descrito alteraciones como metabolismo esteroideo anómalo; producción excesiva de estrógenos; aumento de la actividad opioide; reducción de la disponibilidad de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH); cambios en la secreción y la acción de la insulina y de otras hormonas que participan en el metabolismo energético como la leptina, la adiponectina, la resistinia y la ghrelina(25,26,27), aumento en la producción de los andrógenos, y disminución de la hormona de crecimiento (GH) y de las proteínas de unión al factor de crecimiento similares a la insulina (IGFBP).

Las alteraciones más importantes son, la disminución de la concentración sérica de la globulina transportadora de las hormonas sexuales (SHBG), que conlleva un aumento de la fracción activa de los esteroides sexuales en sangre, lo cual se traduce en un hiperandrogenismo funcional (28). El patrón de distribución del tejido adiposo influye en las concentraciones de la SHBG, así pues, las mujeres con un fenotipo de obesidad central presentan concentraciones menores, en relación a obesidad periférica, con el consiguiente incremento de los andrógenos libres en las primeras. En segundo lugar, la obesidad produce un estado de insulinorresistencia y un aumento en la secreción de insulina compensadora que actúa a través del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1) expresado en las células de la teca, la granulosa y el estroma ovárico donde estimula la esteroidogénesis potenciando el efecto de la hormona luteinizante (LH) y dando lugar a una producción excesiva de andrógenos que inducen una atresia folicular prematura y aumentan la tasa de oligo/anovulación (26,29). Este perfil endocrino conduce a las tres principales características fisiopatológicas que relacionan la obesidad con la reproducción: el hiperinsulinismo, el hiperandrogenismo funcional y la anovulación (17,23,26). Además, las mujeres obesas tienen concentraciones elevadas de leptina tanto séricas como en el líquido folicular, además de una disminución de los niveles séricos de adiponectina (30).

III.- OBESIDAD Y LOS TRATAMIENTOS DE BAJA COMPLEJIDAD

Los tratamientos de Baja complejidad tratan de hacer coincidir la ovulación con el coito o en su defecto colocar una muestra de espermatozoides capacitados en la cavidad uterina tratando de fertilizar el óvulo ovocitado en ese ciclo que es lo que llamamos inseminación intrauterina (IIU); casi siempre con inductores de la ovulación o mediante mecanismos de restablecimiento de la esteroidogénesis como lo intenta el drilling ovárico. Sin embargo, sea visto resultados menos efectivos si la paciente no corrige la obesidad como indicación primaria.

Se realizó un estudio multicentrico randomizado doble ciego en pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP), el porcentaje de recién nacidos vivos acumulado en 5 ciclos fue con Letrozol 27% vs Clomifeno 19% aunque no hubo diferencias significativas si se evidenció una mayor diferencia a favor del letrozol especialmente en las pacientes obesas (31). Un estudio de 200 pacientes sometidas a drilling ovárico laparoscópicos por SOP en el que asociaron al cabo de un año la tasa de ovulación en relación del IMC, reportó la Ovulación en el 57% de las pacientes con IMC menos de 29 y 13% si el IMC estaba por encima de 35mt2/kg (32).

Aydin y col. Evaluó varios factores para embarazo clínico en la primera IIU en infertilidad de causa no explicada e identificó mediante regresión logística univariante que el IMC, la concentración de espermatozoides y el recuento de espermatozoides inseminantes como factores predictivos significativos de embarazo clínico, en relación al IMC cuando más se alejaba del peso adecuado para la talla menos probabilidad de quedar embarazad (33)  Lo que pone de manifiesto la influencia del sobrepeso u obesidad sobre los tratamientos de baja complejidad.

IV.- OBESIDAD Y LOS TRATAMIENTOS DE ALTA COMPLEJIDAD

Se han informado diferencias raciales y étnicas por sobrepeso y obesidad en los resultados de FIV en comparación con las mujeres de peso normal. La posibilidad de lograr una gestación intrauterina clínica es significativamente menos probable entre las mujeres obesas en general (9).

Se ha descrito tasas menores de gestación, implantación y recién nacido vivo. Además, las tasas de aborto bioquímico y clínico son mayores, así como también la frecuencia de complicaciones maternas y fetales durante la gestación. En obesas por cada aumento de IMC en una unidad disminuye en un 16% la probabilidad de embarazo en los ciclos de FIV. Asimismo, cada reducción de una unidad en el IMC aumenta la posibilidad de embarazo en un 19%.

Se observa una respuesta menor en mujeres obesas sometidas a FIV, las cuales requieren altas dosis de gonadotropina por la presencia de resistencia a la acción de estas, que conduce a una respuesta ovárica disminuida (18). Además, las mujeres obesas requieren más días de estimulación ovárica, tienen mayores tasas de cancelación por baja respuesta y una mayor asincronía folicular (34).

Efectos en el Ovocito. -

En el 2013, una revisión sistemática y metaanálisis sobre los resultados de FIV en receptoras de ovocitos de donantes obesas, mostró que no se asociaba con la disminución de la implantación de embriones o embarazo clínico, tampoco hubo ningún efecto sobre el aborto espontáneo y las tasas de nacidos vivos. Sin embargo, concluía también que es difícil aplicar los resultados de este trabajo a mujeres que conciben de forma natural o mediante FIV usando sus propios ovocitos. Este estudio recomendaba realizar un estudio prospectivo de la obesidad y sus asociaciones con los resultados en concepciones naturales y de FIV (35).

Sin embargo, un estudio en el 2016 reportó que si IMC del donante de ovocitos aumentaba por sobre lo normal se asociaba con una reducción en el embarazo clínico y las tasas de nacidos vivos. Después de los ajustes para el IMC respectivo del donante y receptor de ovocito, este estudio demuestra una asociación de IMC preconcepcional con resultados posteriores de FIV. Las observaciones de este estudio son consistentes con estudios previos que sugieren un posible efecto del IMC a nivel de ovocitos antes de la fertilización y la implantación, pero que ameritan una mayor investigación (36).

Es importante considerar que generalmente las donantes de ovocitos son mujeres jóvenes, pero ya la obesidad va afectado el funcionamiento celular, a pesar que tienen muchos mecanismos compensatorios, eso en general ya se acentúa conforme avanza la edad y los mecanismos se van deteriorando como los son la autofagia, los antioxidantes naturales y el acortamiento telomérico.

Efectos en el Embrión. -

Los estudios de FIV han demostrado que, en general, los embriones derivados de las mujeres obesas son de peor calidad que los embriones derivados de mujeres no obesas(37). Aún no hay estudios en humanos sobre cómo influye la obesidad materna sobre las mitocondrias de los cigotos. Lo que si hay es como la actividad mitocondrial influye directamente sobre los embriones euploides. Se ha demostrado que una mayor cantidad de copias del ADN mitocondrial (mtDNA) en embriones euploides se relaciona con un potencial de implantación deficiente y puede ser indicativo de un combustible metabólico reducido durante la maduración de los ovocitos. (38). Algunas clínicas en Europa están implementando este tipo de exámenes al cribado genético preimplantacional para analizar prospectivamente su relevancia clínica.

El impacto negativo de la obesidad en el éxito reproductivo está bien documentado. Los hallazgos recientes sugieren que las mitocondrias pueden ser un factor contribuyente. Sin embargo, hasta la fecha, ningún estudio ha abordado directamente las consecuencias de la obesidad materna sobre las mitocondrias y la embriogénesis temprana.

Un estudio con un modelo murino, evidenció que la obesidad materna antes de la concepción se asocia con mitocondrias alteradas en ovocitos y zigotos de ratón. Específicamente, la obesidad inducida por la dieta materna en ratones condujo a un aumento tanto en el potencial mitocondrial, como el contenido de ADN mitocondrial. La generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) se elevó, mientras que el glutatión se agotó y el estado redox se oxidó más, lo que sugiere estrés oxidativo. Estas propiedades mitocondriales alteradas se asociaron con un deterioro significativo del desarrollo, como lo demuestra el aumento en el número de madres obesas que no pudieron soportar la formación de blastocitos. Además, refiere que la alteración de los ovocitos y del metabolismo mitocondrial temprano del embrión es el resultado de la exposición excesiva a nutrientes antes y durante la concepción, y que esto puede ser la base de resultados reproductivos deficientes que se informan frecuentemente en mujeres obesas.  (39).

Efectos en el Endometrio. -

Un estudio unicéntrico con un tamaño muestral de 2.656 receptoras de primeros ciclos de donación de ovocitos sin factores de riesgo, 122 de las cuales eran obesas. Conforme aumentaba el IMC, se observó una tendencia no significativa hacia la disminución de las tasas de implantación y gestación, así como tasas mayores de aborto y embarazo extrauterino. Sin embargo, la suma de estas tendencias arrojó una tasa de gestación evolutiva por ciclo iniciado significativamente inferior en el grupo de las mujeres obesas (36,1%), que en el grupo de las delgadas (IMC < 20 kg/m2) (46,7%; p = 0,032) y en el de aquellas con un IMC normal (45,2%; p = 0,046). Por tanto, estos datos indican que el endometrio, o su entorno desempeñan un papel más importante de lo que se pensaba hasta el momento en los malos resultados reproductivos de las mujeres obesas (40).

Dessolle et al. Evaluaró 450 ciclos de transferencia de embriones congelados procedentes de la donación ovocitaria. La tasa de gestación fue del 28% cuando la receptora tenía un IMC < 30 kg/m2 y del 12% si IMC ≥ 30 kg/m2, con independencia de la edad que tuviesen. (41).

DeUgarte et al estudiaron un grupo de 349 mujeres con surrogación uterina (receptoras fértiles con cesión temporal del útero) en las que se transfirieron embriones procedentes de ovocitos de donantes jóvenes y sanas y de muestras de semen sin alteraciones graves, valorando el éxito reproductivo posterior. Se observaron tasas mayores de gestación, implantación y recién nacido vivo en las receptoras con un IMC < 35 kg/m2 que en aquellas con un IMC > 35 kg/m2. Estos hallazgos apoyarían de manera adicional el papel negativo del factor uterino en la fertilidad de las pacientes con exceso de peso (42).

Comstock IA y col.  evidenció que la obesidad se asocia con diferencias transcriptómicas endometriales significativas en comparación con no obesas. Concluyo que La expresión alterada del gen endometrial en pacientes obesas puede contribuir a las tasas de implantación más bajas y al aumento de las tasas de aborto espontáneo en pacientes infértiles (43).

Se ha publicado un estudio cuyo cometido era determinar si la expresión génica endometrial durante la ventana de implantación está alterada en las pacientes obesas, utilizando para ello una plataforma de microarrays. Se comparó un grupo control (mujeres jóvenes sanas) en ciclo natural y cuatro grupos de estudio (pacientes obesas, fértiles, esterilidad de origen desconocido y con SOP), valorando tanto los ciclos naturales como los ciclos bajo estimulación ovárica. En las mujeres obesas se hallaron 151 genes desregulados, en comparación con el grupo control. Dicha desregulación fue mayor cuando se asoció a infertilidad y, especialmente a SOP.

En otros estudios también se ha encontrado una correlación negativa entre obesidad y determinados factores implicados en la implantación, como el factor inhibidor de la leucemia (LIF, leukaemia inhibitory factor). Por otro lado, se ha sugerido que el relativo estado de hiperestrogenismo que muestran las pacientes con obesidad podría inducir un efecto negativo en la receptividad endometrial.

V.- CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA

Un estudio piloto prospectivo realizado en una clínica de fertilidad de Canadá entre mayo de 2015 y febrero de 2016. examinó si las parejas que buscan tratamientos de fertilidad presentan factores relacionados con el estilo de vida que pueden interferir con su salud reproductiva. Encontró que las mujeres presentaron un peor perfil de salud reproductiva que los hombres, con 3.1 vs 2.4 en relación a la evaluación del IMC, tabaco, dieta, actividad física, hábitos de sueño, uso de drogas. Concluyeron que muchas mujeres y hombres que buscan tratamientos de fertilidad presentan factores desfavorables relacionados con el estilo de vida que pueden explicar, al menos parcialmente, sus dificultades para concebir. (44)

Meghan L y col.  comparó los perfiles de expresión de génica de ovocitos y el líquido folicular contenido de mujeres con sobrepeso, obesidad y mujeres de peso normal antes de someterse a tratamientos de fertilidad; planteándose la hipótesis de que la obesidad afecta negativamente al medio ovárico, lo que puede alterar la maduración de los ovocitos y el desarrollo embrionario. Evidenció la influencia significativa de la composición corporal en los cambios del ARNm de los ovocitos, alteración en las señales de la insulina, una regulación positiva proinflamatoria y genes relacionados con estrés oxidativo. Además, identifican el potencial de la dieta materna para influir en la expresión génica de los ovocitos. Por lo tanto, el período previo a la concepción es una ventana importante de oportunidad a considerar para las intervenciones de estilo de vida (45).

Una revisión sistemática y metaanálisis publicada en el 2017, con 60,370 pacientes confirma que los éxitos de los tratamientos de reproducción asistida pueden predecirse con factores relacionados al estilo de vida e índice de masa corporal. pero hubo una tendencia a que las probabilidades de embarazo/nacimiento disminuyen con la infertilidad primaria y el IMC alto (46).

VI.- INTERVENCIÓN OPORTUNA

El objetivo de un estudio de cohorte retrospectivo era determinar si la pérdida de peso significativa (10% del peso) mediante dieta y ejercicio, detección metabólica e intervención farmacológica por el endocrinólogo cuando esté indicado, mejoraría la concepción y las tasas de nacidos vivos de pacientes con sobrepeso e infertilidad. El estudio encontró que los pacientes que lograron una pérdida significativa de peso tuvieron una concepción significativamente más alta (88% frente a 54%) y tasas de nacidos vivos (71% frente a 37%) que aquellos que no la tuvieron. Concluyendo que la pérdida de peso mejora las tasas de nacidos vivos en pacientes con sobrepeso e infertilidad (47).

Un estudio controlado y randomizado para evaluar la pérdida de peso sobre las tasas de embarazo en mujeres obesas que realizan un tratamiento de fertilidad. Encontró en el grupo de intervención una tasa de embarazo del 48% en comparación con el 14% (P = 0.007), además, tomó un promedio de dos ciclos de tratamiento de fertilidad para lograr cada embarazo en comparación con cuatro en el grupo control (P = 0.002) y tuvo un marcado aumento en el número de nacidos vivos (44% vs. 14%; P = 0.02) (48). Por lo que un programa grupal de pérdida de peso, que incorpore componentes dietéticos, de ejercicio y de comportamiento debería incluirse en las parejas que acudan a tratamientos de fertilidad previamente.

VII.- TRATAMIENTOS

Un estudio realizado en ratones expuestos a obesidad por dietas con alto contenido en grasas y azúcares y vs una dieta estándar, mostró alteraciones en la decidualización en el estroma endometrial, evidenciando que en éstas células existía una autofagia alterada. Aunque muchos factores contribuyen a un resultado reproductivo deficiente y la pérdida temprana del embarazo en mujeres obesas, este estudio sugiere la importancia de los defectos de decidualización. Dichos defectos pueden contribuir a una receptividad endometrial comprometida y una implantación deficiente. Si los defectos en la autofagia contribuyen a la alteración de la decidualización, la terapéutica podría desarrollarse para mejorar este proceso y así mejorar la implantación y los resultados del embarazo en mujeres obesas (49). Aún sólo existen fármacos en experimentación que promuevan la autofagia. Si se ha evidenciado que éste mecanismo celular puede verse favorecido con todo lo que ayude al mejor metabolismo celular (dieta, ejercicios y antioxidantes)

En 2013, se publicó el primer estudio demostrando que la metformina hasta dosis de 2500 mg por día es un fármaco eficaz para reducir el peso en no diabéticos entre 6 meses en pacientes con sobrepeso y obesos sensibles a la insulina y resistentes a la insulina (50). Un ensayo clínico aleatorizado durante seis meses concluyó que la metformina 1000 mg dos veces al día es útil para el tratamiento de la obesidad mediante la minimización de la ingesta de energía en niños hiperinsulinémicos obesos de 6 a 12 años (51). La metformina induce la reducción de peso a través de una pérdida de tejido adiposo junto a la regulación del gasto energético con el ejercicio (52). La metformina reduce el daño al ADN por mecanismos que solo se entienden de manera incompleta, sí que se sabe actúa en la cadena respiratoria de la mitocondría. Elimina los radicales libres, incluidas las especies de oxígeno reactivo y el óxido nítrico, que son producidos por genotóxicos tales como radiación ionizante o no ionizante, metales pesados y agentes quimioterapéuticos. Incluso se han evidenciados propiedades como antitumoral, antiedad, nuroprotector, cardioprotector y en el SOP (53).

Un estudio experimental demostró la importancia de la CoQ10 y la eficiencia de la cadena respiratoria mitocondrial en la competencia de los ovocitos. Demostró que Los defectos mitocondriales de los ovocitos inducidos por la obesidad se previenen parcialmente y se rescatan mediante la administración de suplementos como la coenzima Q10 en un modelo de ratón. Este estudio experimental se realizó en ratones normales alimentados con dieta rutinaria y en ratones alimentados con alto contenido en grasas y azúcares (54).

VII.- CONCLUSIÓN

Parece claro a la luz de las investigaciones que no sólo son las drogas, el tabaco, los tóxicos alteran la reproducción humana. Existen factores más sencillos como, la edad, la obesidad, el estrés y el envejecimiento celular que desde sus múltiples variables terminan dañando las centrales energéticas de nuestras células, es decir, las mitocondrias. Ahora las vemos implicadas no sólo en el movimiento de los espermatozoides esencial para fertilizar al óvulo, sino que adquiere mayor relevancia cuando éstas cientos de miles están alteradas en el ovocito ya de una mujer con sobrepeso u obesa incluso siendo joven, ahora no sólo se aborda el perfil mitocondrial tanto del ovocito como del embrión para evaluar su potencial de implantación, sino que además es esencial en el endometrio preimplantatorio que está alterado producto del sobrepeso u obesidad. Son muchas las variables confusoras alrededor del IMC ya sea la edad de la paciente, comorbilidad concomitante, el factor masculino, etc. Parece que ante las complejas ciencias como la genómica, transcriptómica, metabolómica y otras, que actualmente tratan de dilucidar los complejos caminos de la infertilidad están los sencillos cambios en el estilo de vida como la dieta con restricción calórica, ejercicio rutinario, manejo del estrés, descanso reparativo, así como un adecuado IMC para prevenir el daño mitocondrial y su concomitante envejecimiento celular que afecta a ovocitos y espermatozoides, la materia prima más sublime de la vida humana.

IX.- REFERENCIAS. -

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